気分変調性障害と大うつ病のcomorbidity 2007-12-20
特集抑うつとAXisI/AXlsⅡ
気分変調性障害と大うつ病のcomorbidity-いわゆるdouble depression-
染矢俊幸 塩入俊樹 遠藤太郎
抄録:気分変調性障害の診断および薬物療法についての文献的検討を行うと共に,大うつ病性障害を併発している重複うつ病,いわゆるdoubledepressionにおけるそれらの留意点についても考察した。気分変調性障害の診断に際しては,①大うつ病性障害に比し発症が早いこと,②大うつ病を合併しやすいこと,③大うつ病発症時に初めて医療機関を受診することが多いこと,④経過中に双極性障害やパーソナリティー障害に類似した臨床症状を呈する場合があること,等に留意する必要がある。薬物療法に関しては,①重複うつ病の急性期では,大うつ病性障害に準じて大うつ病エピソードの治療を行う,②薬物の有効性および忍容性の面から,大うつ病性障害を併発していない気分変調性障害の治療では,選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)を第一選択薬に考え,効果不十分の場合は三環系抗うつ薬(TCA)が第二選択と考える,③セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)については,SSRI同様有効性が高いと思われるが,現状ではエビデンスが不十分である,等が挙げられる。これら薬剤を選択し,十分な期間の維持療法を行うことが,気分変調性障害および重複うつ病の治療として重要である。しかしながら,この障害の実証的研究はまだ十分とは言えず,重複うつ病の急性期治療においても,今後解明されるべき課題は多い。さらなるRandomized Controlled Trialの蓄積が待たれるところである。
はじめに
気分変調性障害は,1980年に米国精神医学会の公式診断基準であるDSM-Ⅲに初めて用いられた疾患単位で,従来,「神経症性うつ病」,あるいは「抑うつ神経症」と呼ばれた病態にほぼ相当する。その最も特徴的な臨床症状は,比較的軽症ではあるが慢性の経過をたどる抑うつ症状とされる。気分変調性障害患者は発症から受診までに相当の期間を要し,大うつ病性障害と比し治療を受ける機会が乏しいが,早期発症者では大うつ病エピソードを併発することが多く(重複うつ病double depression),これが治療を求める契機となる場合が多いとされている。重複うつ病は,気分変調性障害患者の79%に認められるとする報告からも,その経過中に高頻度に認められる病態であり,うつ状態の診断・治療に大きな影響を及ぼすと考えられる。
本稿では,気分変調性障害の診断および薬物療法について,大うつ病性障害との関連も含めて述べる。
Ⅰ 気分変調性障害の診断の留意点
気分変調性障害の発症時期は明確でないことが多いので,診断の際にはその持続期間の問題が生じる。また,気分変調性障害の抑うつ気分は他の精神疾患の併存では説明できないことが前提であり,気分変調性障害の最初の2年間の気分症状が大うつ病性障害の「慢性」または「部分寛解」であってはならないし,また統合失調症のような慢性の精神病性障害の経過中に上記の気分変調が生じても,気分変調性障害とは診断されない。
気分変調性障害の75%以上で併存精神疾患(特に大うつ病性障害,すなわち重複うつ病が多い)があるとの報告もあり,大うつ病性障害が「慢性」あるいは「部分寛解」となり遷延化した場合,気分変調性障害との鑑別を一層困難にする。以上のように気分変調性障害と大うつ病性障害の鑑別は決して容易ではないが,前述したように,①大うつ病性障害を併発しやすいことと,②大うつ病エピソードの発症時に初めて治療的関わり合いを持つことが多いことには留意しておかなければならない。さらに,気分変調性障害には大うつ病性障害とは異なる以下の面があるとされ,診断上有用である。つまり,③気分変調性障害は大うつ病性障害に比し,思春期後期あるいは成人早期から何らかの臨床症状が現れていることが多い(発症年齢の違い)。④気分変調性障害では,経過中に軽躁状態あるいは反抗的な態度を示すような人格面での偏りの存在が示唆されるようなエピソードが存在する事がある(双極性障害あるいはパーソナリティー障害との鑑別)。ちなみに,21歳以前の発症の「早発性」では,特に大うつ病エピソードを生じ易いと言われている。また,気分変調性障害の経過としては,大うつ病エピソードから回復したとしても,もとの慢性うつ状態に戻ることが多く,単なる大うつ病性障害とは縦断的な経過が異なる。本人や周囲の人達に対する心理教育等の心理・社会的なアプローチが重要である。
Ⅱ 気分変調性障害の薬物療法的アプローチ
1.重複うつ病の薬物療法
我々が知る限り,Duarteらの研究が,重複うつ病のみを対象にした唯一のRandomized Controlled Trial(RCT)である。ここでは,可逆的MAO-A阻害薬(RIMA)であるmoclobemide(300mg,/日)と選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)のfluoxetine(20mgy/日)を比較し,偽薬群は設定されていない。結果は,6週間後に17項目のHamiltonうつ病評価尺度(HAM-D)の総得点が50%以上軽減した患者は,moclobemideで71%に達したのに対し,fluoxetineでは38%であった(p<0,05)。しかし,HAM-Dの平均最終得点やClinical Global lmpression scale(CGI)での改善率には有意差は認められず,副作用や忍容性にも両群で違いはなかった。但し,このエビデンスは重複うつ病に対してmoclobemideとfluoxetineが同様の効果を持つことを証明したに過ぎず,重複うつ病に抗うつ薬を用いることが妥当であるかどうかを示しているわけではない。このDuarteらの研究以外は,対象に重複うつ病以外に大うつ病性障害の「慢性」や「部分寛解」を含んだ研究である。1996年以前ではオープン試験しかないものの,三環系抗うつ薬(TCA)やSSRIにより大うつ病相は比較的迅速に回復する可能性が示唆されている。 その後現在までに6つのRCTが行われているが,そのうちの3つの研究は同一グループからのものであり,一連の研究として位置づけるのが妥当であろう。結果としては,sertraline(50~200mg/日)とimipramine(50~300mg/日)が同等に有効で,両薬剤が気分変調性障害の心理・社会的機能障害を軽減し得ることなどが示された。また,最近Thaseらは,sertralineとjmipramineによる12週問の治療に反応しない患者の約半分が,sertralineからimipramine(平均221mg/日)あるいはimipramineからsertraline(同163mg/日)への変更が有効であったと報告している。Smeraldiは,ドーパミンD2およびD3受容体の選択的アンタゴニストであるamisulpride(50mg /日)とfluoxetine(20mg/日)の効果を比較し,両薬剤とも有効で,その改善率や脱落率,有害作用には有意差を認めなかったという。さらにAmoreらの研究では,amisulpride(50mg/日))とsertraline(50~100mg/日)との比較が行われた。4週問後HAM-Dの総得点が50%以上軽減した患者の割合は,amisulprideが63%,sertralineで50%(p<0.02),8週間後でamisulpride82%,sertraline69%(pく0.009)となり,amisulprideが優れていたが,12週間後には両者で有意差なく,忍容性も等しく良好であった。以上から,TCAやSSRI,ドーパミン受容体拮抗薬が重複うつ病に有効である可能性は高いが,前述したように,これらの研究は大うつ病性障害「慢性」や「部分寛解」という,DSM-Ⅲ-R以降,気分変調性障害と区別して扱われてきた病態が含まれているので,エビデンスとしては不完全である。 ところで,上記の研究結果を見ると,重複うつ病の薬剤による改善率が想像以上に高く,KellerらやKocsisらの指摘するように,急性期治療性は重複性うつ病や大うつ病性障害「慢性」などの慢性うつ病のサブタイプによる違いがないとすると,重複うつ病の場合,TCAやSSRI,amisulprideなどの効果は大うつ病性障害とほぽ同程度であると考えることができる。したがって,大うつ病性障害に準じて大うつ病エピソードの治療を行うのが妥当であろう。もちろん,例えば1998年のKellerらの報告17では,確かに重複うつ病は大うつ病性障害「慢性」と同様にHAM-D総点が減少しているが,これは12週目の結果であって,endpointでも双方ともHAM-D総点は13点前後あり,軽うつ状態が持続していることがわかる。重複うつ病では気分変調性障害の治療を考えると,急性期治療以降の薬剤反応性が特に重要であるが,前述した報告ではほとんどが急性期治療に関するもので,急性期治療と同様の治療を続ければ気分変調性障害も改善されるか否かは定かでない。その意味からも,大うつ病性障害のみならず気分変調性障害の症状も有意に改善したとするKocsisらの報告は貴重であるが,さらなるエビデンスが必要である。 2.大うつ病の併発のない気分変調性障害の薬物療法 まず,Limaらのメタ解析刊こついて述べる。彼らは,気分変調性障害患者の薬物対偽薬の使用に注目したすべてのRCTを検索し、抽出された16の試験をメタ解析した。彼らの求めた治療効果の相対危険度(RR),95%信頼区間(CI)および治療効果発現必要症例数(NNT)について表1に示した。その結果,気分変調性障害の治療では,異なったクラスの薬剤の間でも,各クラスの薬剤間でも,有意差なく薬剤は偽薬に比し有効であった。また,治療脱落と有害事象のRRおよび95%CIについても表Ⅰに示した。その結果,TCAは偽薬より多くの治療脱落を起こし,TCA,SSRI,MAOIは偽薬より多くの有害事象を起こしたが,TCAのみ有意に多かった(但し,薬剤問の直接の比較はされていない)。したがって,忍容性という点ではTCAはやや不利と言える。 以上,Limaのメタ解析で用いられた16のRCTからは,気分変調性障害に対する有効性は,TCA(desipramine,imipramine),SSRI(fluoxetine,sertraline),MAOI(phenelzine,moclobeminde),amisulpride,ritanserinで同様であるが,忍容性の面でややTCAが劣るという結果であった。しかしながら,上記の抗うつ薬の中で,現在わが国で使用可能なものはTCAのimipramineのみである。そこで以下に我々が現在|臨床的に使用可能である抗うつ薬であるparoxetineとfluvoxamineを中心に,これまでの報告を提示する。しかしながら,両者ともRCTではないため十分なエピデンスとは言えない。 Paroxetineの気分変調性障害に対する有効性については,Nobneらが,小児および思春期の気分変調性障害患者7名に対してparoxetineを投与,その有効性を示した。さらに,Barrettらは,小うつ病および気分変調性障害の患者241名(内127名が気分変調性障害)を,認知行動療法群,paroxetine群,偽薬群の3群に分け,それぞれ治療を行い,paroxetine群の11週間後の寛解率(80%)は他の2群(認知行動療法群:57%,偽薬群:44%)に比し高いと報告している。また最近,BogettoらはSSRIの退薬症状の発現に関する興味深い結果を示している。彼らは,fluoxetine,あるいはparoxetineによる8週間の治療に反応した気分変調性障害患者97名に対して,その後の退薬症状を比較検討し,全体の26.8%に症状が認められ,内84.6%がparoxetineであったとした。彼らの結果からは,paroxetineの退薬症状の発現率は他のSSRIよりも高いことになり,薬物中止時には十分な注意が必要となろう。 FluvoxamineについてはRabe-Jablonskaが,気分変調性障害を呈する青年に対象を限定し,その効果を見た報告がある。それによると,fluvoxamineの投与4週目に48%が,8週目に56%,さらに26週目には44%の患者で改善が示されたという。その他fluoxetineについては,de Jongheらの報告がある。彼らは,気分変調性障害26名を含む中等度うつ病外来患者48名を対象に,maprotiline,あるいはfluoxetineのいずれかを投与し,投与後6週目には両群共に改善したが,その改善率は29%と控えめであったと報告した。 最後に,セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)について述べる。気分変調性障害に対するSNRIの効果についての研究はvenlafaxineのみで,本邦で使用可能なmilnacipranのものは残念ながら存在しない。Joffeらは880名の大うつ病性障害と気分変調性障害(全体の3.3%に当たる30名)を対象として,venlafaxineを8週間投与し,臨床的な有効性や忍容性は良好であることを証明した。また,Hellersteinらはvenlafaxineを投与した気分変調性障害17名中13名(76.5%)にHAM-D総得点やCGIの改善が見られたとし,気分変調性障害に対するSNRIの有効性を示唆している。Ballusらは,24週間にわたりvenlafhxineとparoxetineとのRCTを行い,有効性や忍容性の点でvenlafaxineはparoxetineよりも優れていると結論した。しかしながら,これらの研究ではすべて対象群に問題があり,さらなる検討の必要がある。SNRIについては,これまでの研究は極めて不十分であるし,なおかつ使用可能なminacipranのエビデンスは未だ存在しない。しかしながら,SNRIの抗うつ薬効果と副作用の少なさという特性から,気分変調性障害の治療薬としての可能性は高いと思われる。 以上をまとめると,大うつ病性障害を併発していない気分変調性障害の治療には,その有効性や忍容性に関するこれまでのエビデンスを総合して,SSRIが第一選択薬,効果不十分の場合TCAが第二選択となろう。SNRIについては,SSRI同様有効性が高いと思われるが,現状ではエビデンスが不十分である。 3.気分変調性障害の維持療法 気分変調性障害に対象を限定した,継続・維持療法に関するメタ解析は存在しない。そこで,内的妥当性が比較的高いと思われるRCTを紹介する。いずれも,抗うつ薬を中止後の6ヵ月間に,再発が頻発することが警告されている。Kocsisらは,気分変調性障害患者(但し,56%は重複うつ病)に対してdesipramineを用い,10週間の急性期治療を行い(平均最終投与量:230mg/日,その中から急性期治療後16週間再発がない寛解患者をdesipramine群と偽薬群の2群に分け,経過を観察した。その結果,desipramine維持群では偽薬群に比し有意に再発が少なかった。また,再発のほとんどは最初の6ヵ月に起こっていたという。しかし,対象に重複うつ病が含まれており,純粋な気分変調性障害に対する有効性については明言できない。Kocsisらの最近の研究では,先の研究19で10週間のdesipramine急性期治療に反応し,しかも4ヵ月の継続療法中にも改善を保持した27名の気分変両性障害患者を対象とし(重複うつ病は除外),2年問の維持療法中の再発をdesipramine維持群14名と偽薬群13名で比較している。結果は,サンプルサイズは少ないものの,偽薬群の6名に対しdesipramine維持群では再発はなかった。また,偽薬群で再発した6名のうち5名が最初の6ヵ月で再発していた。したがって,Kocsisらのグループの2つのRCTからは,重複うつ病の併発に関わらず,desipramineは気分変調性障害患者の継続・維持療法として有効であることが証明された。継続・維持療法の期間に関しては,再発を考慮すると少なくとも6ヵ月問,できれば2年間ほどの長期のフォローが必要となるものと考える。 4.抗うつ薬の増強療法 我々の調べた限り,大うつ病性障害の治療でしばしば推奨されるLithiumや甲状腺ホルモン等による増強療法を,気分変調性障害に試みたRCTは存在しない。ちなみに,Kaplanの教科書では,気分変調性障害の薬物療法の項目に,実証性はないとしながらも,治療的試みが失敗した場合の選択肢として,Lithiumや甲状腺ホルモンによる抗うつ効果増強が推奨されている。Lithiumについては,Akiskalらのオープン試験が参考となるであろう。彼らは,慢性軽症うつ病を,desipramine,nortriptyrine,lithiumへの反応性の違いから,これらの薬剤への反応性が良好な準感情性気分障害と,反応性に乏しい性格スベクトラム障害に分類することを試みた。さらに翌年には,2年以上症状が持続している軽症慢性のうつ病を4型に分け,治療(抗うつ薬・気分安定薬と現実的な精神療法)への反応性の違いを調べた。すると,患者部の45%が治療に反応し,その反応群の一つが1型,すなわち,①単極性あるいは双極性の気分障害の家族歴を持ち,②25歳未満の発症の,③間歌的あるいは慢性のうつ病であった。これは,後に気分変調性障害とDSMで定義される病態に極めて近く,気分変調性障害にほぼ近い一群の中でlithiumが奏効する者が存在することを示している。 一方,甲状腺ホルモンについては,最近Rudasらが,治療抵抗性うつ病に対する高用量thyroxine(T4)の増強効果を8週間のオープン試験で調べている。結果は,9名のうち重複うつ病の4名と気分変調性障害1名は,いずれもT4によって部分寛解あるいは反応良好と評価された。しかしながら,対象が余りにも少なく,参考の域を出ない。 おわりに この障害の実証的研究は途についたばかりであり,急性期治療においては,薬剤の選択順位・投与量・投与期問・無効な場合の変更方法・増強療法の有効性の有無,維持療法においては,大うつ病性障害より長期に維持すべきか否かなど,今後解明されるべき課題は多い。さらなるRCTの蓄積が待たれるところである。 文献 1)Akiskal,H.S.,RoseJlt]la1,T.L.,Haykal,R.F.etal.:Characterological depressions.Clinical and sleep EEG findingss 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